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創新蛋白降解療法展現廣泛抗炎癥潛力,可降低靶點蛋白95%以上
2021-11-12 11:05:22
Kymera Therapeutics公司宣布,靶向IRAK4的在研蛋白降解療法KT-474,在1期臨床試驗中獲得積極中期結果。試驗結果顯示,最高3種劑量的KT-474能將外周血單核細胞(PBMC)中的IRAK水平降低93-96%。而且,試驗結果首次顯示,降低IRAK水平顯著減少這些細胞多種促炎癥細胞因子的表達,意味著這種療法可能具有廣泛的抗炎癥潛力。

IRAK4是Toll樣受體(TLRs)和IL-1受體介導的炎癥發生中的關鍵性蛋白。這些信號通路的異常是多種炎癥性疾病的潛在機制,包括類風濕性關節炎、特應性皮炎、化膿性汗腺炎(Hidradenitis Suppurativa)等等。

KT-474是Kymera公司開發的潛在“first-in-class”IRAK4口服蛋白降解劑。它通過與IRAK4結合,募集E3泛素連接酶給IRAK4打上泛素的“標簽”。這些“標簽”會指引IRAK4蛋白被細胞的“垃圾回收系統”蛋白酶體降解,從而阻斷IRAK4介導的信號傳導。

與靶向激活TLRs和IL-1受體的細胞因子的抗體療法相比,靶向IRAK4能夠同時阻斷多種炎性細胞因子的信號通路。而且,KT-474通過降解IRAK4,還能阻斷它作為結構蛋白介導的信號傳導,達到IRAK4激酶抑制劑達不到的作用。

降解IRAK4能夠更有效地阻斷TLRs/IL-1受體介導的信號通路(圖片來源:Kymera官網)

試驗結果顯示,在健康志愿者中,單劑KT-474劑量依賴性降低IRAK4水平,在檢測的最高3個劑量能夠將外周血單核細胞中的IRAK水平降低超過95%。

單劑KT-474可降低IRAK水平超過95%(圖片來源:Kymera官網)

為了檢測降低IRAK水平的生物學影響,研究人員在志愿者接受KT-474治療后,抽取他們的血液,在體外使用激活TLR受體的激動劑刺激細胞因子的產生,然后測量多種細胞因子的水平。

試驗結果顯示,接受KT-474治療24-48小時之后,最高兩個劑量的KT-474顯著降低TLR受體激動劑激發的多種促炎癥細胞因子水平,最大降低幅度可達97%。

KT-474顯著降低TLR受體激動劑激發的促炎癥細胞因子水平(圖片來源:Kymera官網)

安全性方面,KT-474表現出良好的安全性和耐受性,最常見的不良事件為輕度或重度頭疼或惡心,無嚴重不良事件。

“單劑KT-474完成的作用機制和生物學機制驗證體現了這款藥物的效力,并且驗證了通過靶向降解IRAK4,最大限度阻斷TLR/IL-1R信號傳導的研發策略?!?Kymera聯合創始人、總裁兼首席執行官Nello Mainolfi博士說,“IRAK敲低對多種不同促炎癥細胞因子的廣泛影響顯示了它作為潛在‘best-in-class’抗炎癥藥物的潛力?!?/p>

來源:https://mp.weixin.qq.com/s/s_4QlGbh2zCzaIRV-HOZ7Q

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