IRAK4是Toll樣受體（TLRs）和IL-1受體介導的炎癥發生中的關鍵性蛋白。這些信號通路的異常是多種炎癥性疾病的潛在機制，包括類風濕性關節炎、特應性皮炎、化膿性汗腺炎（Hidradenitis Suppurativa）等等。

KT-474是Kymera公司開發的潛在“first-in-class”IRAK4口服蛋白降解劑。它通過與IRAK4結合，募集E3泛素連接酶給IRAK4打上泛素的“標簽”。這些“標簽”會指引IRAK4蛋白被細胞的“垃圾回收系統”蛋白酶體降解，從而阻斷IRAK4介導的信號傳導。

與靶向激活TLRs和IL-1受體的細胞因子的抗體療法相比，靶向IRAK4能夠同時阻斷多種炎性細胞因子的信號通路。而且，KT-474通過降解IRAK4，還能阻斷它作為結構蛋白介導的信號傳導，達到IRAK4激酶抑制劑達不到的作用。

降解IRAK4能夠更有效地阻斷TLRs/IL-1受體介導的信號通路（圖片來源：Kymera官網）

試驗結果顯示，在健康志愿者中，單劑KT-474劑量依賴性降低IRAK4水平，在檢測的最高3個劑量能夠將外周血單核細胞中的IRAK水平降低超過95%。

單劑KT-474可降低IRAK水平超過95%（圖片來源：Kymera官網）

為了檢測降低IRAK水平的生物學影響，研究人員在志愿者接受KT-474治療后，抽取他們的血液，在體外使用激活TLR受體的激動劑刺激細胞因子的產生，然后測量多種細胞因子的水平。

試驗結果顯示，接受KT-474治療24-48小時之后，最高兩個劑量的KT-474顯著降低TLR受體激動劑激發的多種促炎癥細胞因子水平，最大降低幅度可達97%。

KT-474顯著降低TLR受體激動劑激發的促炎癥細胞因子水平（圖片來源：Kymera官網）

安全性方面，KT-474表現出良好的安全性和耐受性，最常見的不良事件為輕度或重度頭疼或惡心，無嚴重不良事件。

“單劑KT-474完成的作用機制和生物學機制驗證體現了這款藥物的效力，并且驗證了通過靶向降解IRAK4，最大限度阻斷TLR/IL-1R信號傳導的研發策略?！?Kymera聯合創始人、總裁兼首席執行官Nello Mainolfi博士說，“IRAK敲低對多種不同促炎癥細胞因子的廣泛影響顯示了它作為潛在‘best-in-class’抗炎癥藥物的潛力?！?/p>

來源：https://mp.weixin.qq.com/s/s_4QlGbh2zCzaIRV-HOZ7Q